Ontwerp een vergelijkbare site met WordPress.com
Aan de slag

Webinar 2 met Amy Proal, biologische factoren

Amy Proal presenteert het vervolg op eerder gepubliceerd onderzoek in een webinar georganiseerd door Body Politic.

Microbioloog Amy Proal werkt interdisciplinair en zoekt daarvoor samenwerkingen met wetenschappers van verschillende vakgebieden en expert-patiënten zoals het Patient Led Research Collaborative. Zo maakt ze met haar team(s) bijzondere voortgang in het onderzoek naar Long Covid en andere post-infectieuze ziektes.

Hierbij de meest recente bevindingen, door Tjalco samengevat in het Nederlands. De interactie tussen de verschillende micro-organismen in het lichaam speelt een grote rol bij bij het verloop van chronische ziekte (en zo is ziekte is dus per definitie verschillend per individu, red.). Dit staat centraal in de lopende onderzoeken. 

Overzicht van biologische factoren zoals uitgelegd in de eerste webinar:

De tweede webinar👇🏽

De nieuwe webinar “kort” samengevat:
🧵
NB. Aantal slides weggelaten en zonder Q&A – kijk dus zeker de hele presentatie

1/ Proal refereert naar het paper van vanElzakker en haarzelf, vorig jaar gepubliceerd.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.698169/full

Overview van biologische factoren die een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van persisterende klachten – de meeste gerelateerd aan ME/CVS

2/ van ME/CVS is bekend dat dit veroorzaakt kan worden door vele virusinfecties en sommige bacteriële infecties – waarbij patiënten ook symptomen kunnen ontwikkelen die levenslang kunnen aanhouden.

Artikel geschreven mede op basis van kennis van de ME/CVS literatuur –

3/ – en op basis van kennis van andere postinfectieuze chronische ziekten, zoals post-Ebola syndroom, post-Zika syndroom, eva.

Het is bekend dat bij de meeste belangrijke virale pathogenen een subset van patiënten chronische symptomen ontwikkelt.

4/ In deze paper schrijven we over 7 mogelijkheden:
1. Orgaanschade
2. Virale persistentie
3. Reactivatie andere pathogenen (EBV)
4. Microbioom/virome disbalans = dysbiosis
5. Platelet hyperactivation/thrombose
6. Auto-immuniteit via molectular mimicry
7. Nervus Vagus inflammatie

5/ 2. Viral Reservoir.
Er zijn inmiddels meerdere studies waarbij persisterend virus is aangetoond in patiënten.

Deze studie bij niet-gehospitaliseerde patiënten liet zien dat er na 4 maanden nog in 12% van de gevallen coronavirus RNA uitgescheiden werd via de ontlasting.

6/ In algemene zin moet je niet naar een pathogeenreservoir zoeken in bloed, urine of liquor.

Ze houden zich vaak op in andere weefsels – de reden ligt voor de hand: het immuunsysteem functioneert beter in het bloed en liquor dan in deze weefsels.

7/ Een andere interessante studie liet zien dat 80% van deze patiënten tot 174 dagen na acute infectie een positieve SARS-CoV-2 PCR had (materiaal oa via longbioptie en autopsie)

Nogmaals, bewijzen dat we deze richting moeten blijven volgen.

8/ We hebben een Tissue Analysis Pipeline samengesteld, waarmee we uitvoerig onderzoek doen naar weefsels.

9/ Dit zijn de vragen die we willen beantwoorden:

1) Wat doen deze pathogenen?
2) Hoe correleert hun activiteit met de immuunrespons van de host en de expressie van menselijke genen?
3) Hoe interacteren deze pathogenen met de andere organismen (microbioom) op dezelfde plaats?

10/ Mbv sequencing hebben we een grote hoeveelheid DNA en RNA virussen gevonden in tumorweefsel dat verzameld is bij kankerpatiënten.
(sequencing wordt hier kort uitgelegd)

We weten dat vele virussen oncogene eigenschappen hebben, inclusief EBV.

11/ Maar deze studies hebben ons laten zien dat er veel meer virussen verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van kanker, van herpesvirussen tot CMV, RNA virussen waren aanwezig in vele van deze tumoren.

12/ Maar deze teams keken verder dan de virussen, en vonden dat er vele verschillende bacteriën en schimmels in de tumoren aanwezig waren – met andere woorden de tumoren zelf hadden een eigen microbioom.

13/ “Dus je hebt wat ik “dominante pathogenen” noem: herpesvirussen, SARS-CoV-2, enterovirussen (die een rol spelen in ME/CVS) – en dan heb je de bacteriële invulling in ditzelfde ecosysteem. “

14/ “De ziekte die zich ontwikkelt in de host is een mix van de activiteit van het dominante virus en de bacteriële- en schimmelactiviteit in dit microbioom.

Wij willen dit verkennen en onderzoeken in weefsel van long covid en ME/CVS patiënten.

15/ Organismen in het menselijk lichaam bevinden zich verder dan alleen de darm en de mondholte – namelijk bijna alle plaatsen in het lichaam.

Je hebt een dominant pathogeen (SARS-CoV-2), maar andere pathogenen kunnen hiermee interacteren.

16/
Vergelijk het met een criminele bende. Er is er meer dan 1, ze voeren allemaal hun eigen rol uit. Het is niet zinvol er 1 te volgen, maar we moeten naar het functioneren van de hele bende kijken. Het is hetzelfde bij SARS-CoV-2.

17/ Dit is een voorbeeld waarom dat belangrijk is.
Patiënten geïnfecteerd met Influenza A hadden in deze studie grote veranderingen in de bacteriële samenstelling van de luchtwegen – in tegenstelling tot niet-geïnfecteerde controles.

18/ We gebruiken bij het onderzoek in long covid weefsel gebruik van “unbiased sequencing” – dit zijn andere methoden. Het doel is dat we kijken naar het weefsel zonder te weten wat er zich afspeelt. We zoeken hiermee niet naar specifieke pathogenen, maar willen alles weten.

19/ Transcriptome betekent de activiteit in het weefsel – de transcriptie. Wat de transcriptome sequencing mogelijk maakt is om er achter te komen welke genen aan en uit worden gezet door het geheel aan interacties van het microbioom – van de bacteriën maar ook van de host/mens.

20/ We kunnen hiermee niet alleen zien welke immuuncellen er aanwezig zijn, maar vooral ook wat deze cellen aan het doen zijn.

Hiermee kunnen we aantonen hoe het immuunsysteem reageert op SARS-CoV-2; zo kunnen we begrijpen of er iets niet in orde is met de immuunrespons.

21/ Een voorbeeld van het tweede deel van de weefselanalyse is Spatial Transcriptomics.

Dit is een weefselfragment uit de mondholte van een acute COVID-19 patiënt.
De oranje pijltjes geven SARS-CoV-2 aan.

22/ Spatial Transcriptomics is een soort PA diagnostiek, maar dan “on steroids”.

Je kijkt naar een weefselfragment onder een microscoop en je kunt alle normale manieren van kijken naar het weefsel toepassen – de zenuwen beoordelen, en kijken wat er mee mis is.

23/ maar bij ST kun je mbv probes de activiteit/transcriptie van het immuunsysteem nabij een pathogeen waarnemen.

Freire heeft het Spike eiwit geïdentificeerd in deze samples – en kon aantonen dat de immuunrespons ter plaatse gedownreguleerd was.

24/ En vervolgens toonden ze ook upregulatie aan in pathways die onderdeel uitmaken in fibrine (stolsels), apoptosis/celdood en weefseldestructie, bijv matrix metalloproteinases (mmp’s) nabij het virus.

25/ We hebben hard ons best gedaan om onze weefselsamples goed te bewaren in RNA-stabiliserende oplossing. Dit is essentieel.

Dit is een studie waar ze SARS-CoV-2 in het gehele lichaam hebben aangetoond, in patiënten die het virus soms tot 230 dagen bij zich droegen.

26/ Dit is wederom een studie die aantoont dat SARS-CoV-2 kan persisteren in een groot aantal weefsels en organen.

Het is van groot belang dat goede technieken en snelheid wordt toegepast om weefselmateriaal te verkrijgen en op te slaan – RNA wordt zeer snel afgebroken.

27/ – ook buiten het lichaam. Je riskeert hiermee fout-negatieve uitslagen te krijgen op basis van enzymafbraak dat ook buiten het lichaam plaats kan vinden.

28/ In deze studie bij ME/CVS, Long Covid en Lyme patiënten werden huidbiopten genomen waar zich perifere zenuwen bevinden – sensoor maar ook zenuwen betrokken bij autonome signaaloverdracht; essentieel bij deze ziekten.

29/ Er worden zenuwen geteld, bij vele ME/CVS en long covid patienten worden dode zenuwen gezien; afhankelijk van het aantal spreek je van Dunne Vezel Neuropathie / SFN.

Wat wij willen weten is: wat is de oorzaak hiervan?
We hebben nu samples die we kunnen analyseren.

30/ We verwachten hier virus aan te treffen, maar zelfs als we dit niet zien kunnen we veel informatie verkrijgen.

Dit is een voorbeeld van een chronische Lyme patient waarbij direct op een perifere zenuw bartonella kon worden aangetoond.

31/ Gordon Parish probeerde decennialang virale activiteit in ME/CVS aan te tonen. Hij had niet de tools die we vandaag tot onze beschikking hebben. Daarnaast werd in zijn tijd het psychosomatische gedachtegoed mainstream, funding van biomedisch onderzoek werd steeds moeilijker.

32/ Veel virussen die een rol spelen in deze ziekten zijn neurotroop. Dit betekent dat ze een voorkeur hebben om zenuwen te infecteren. Voor sommige virussen is het zelfs een onderdeel van hun life-cycle (herpesvirussen).

33/ We zijn bezig om de, in mijn ogen, meest belangrijke long covid studie op te zetten. En wat dit is is de analyse van darm weefsel bij long covid patiënten.

Mehandru toonde in het begin van de pandemie SARS-CoV-2 virus in de darm aan.

34/ De reden dat dit zo’n belangrijke studie is, is dat virale persistentie in de darm goed mogelijk de nervus Vagus triggert en impulsen naar de hersenstam stuurt. Ik verwacht dat het een belangrijk mechanisme in Long Covid is.

35/ We doen ook een studie met patiënten met ME/CVS. We denken dat dit een van de belangrijkste studies in ME/CVS is, omdat we al een tijdje weten dat enterovirussen zijn aangetoond in ME/CVS.

36/ Er is vermoedelijk een heel frequent voorkomend en overlappend mechanisme in long covid en ME/CVS:

RNA-virus persistentie in maag/darm weefsel en lekkage van producten van het virus in de bloedbaan.

37/ Gecorreleerd zijn veranderingen in het microbioom die vermoedelijk onderdeel van de ziekte zijn.

38/ Dit is een case report van een long covid patient die herstelde na toediening van Paxlovid.

Voor trials zijn er nog wat beren op de weg (issues met farmaceutische bedrijven, regelgeving, etc).

39/ Deze studie over MIS-C in kinderen is interessant, een serieuze ziekte met vele parallellen met long covid.

Wat de onderzoekers lieten zien is dat kinderen met MIS-C nog steeds het SARS-CoV-2 virus bij zich droegen in de darmen.

40/ Verder is aangetoond dat de intestinale wandintegriteit is aangedaan – waarbij het Spike-eiwit de bloedbaan in kan lekken en de inflammatie in kinderen accellereert.

Het is heel goed mogelijk dat er iets vergelijkbaars in long covid plaatsvindt als er virusreservoir in de..

41/ darm bevindt.

Onderbroken darmwandintegriteit -> Spike leakage in bloed
Het is goed mogelijk dat dit een rol speelt bij de ontwikkeling van microclots, zoals aangetoond door Pretorius.

42/ 1 van de studies die ze hebben gedaan die wat mij betreft niet genoeg aandacht krijgt, is dat ze het spike eiwit in bloed hebben toegediend en aan hebben getoond dat dit de amyloid/microclots veroorzaakt.

43/ Het is ook goed om te begrijpen dat platelet hyperactivation een onderdeel is van het stollingsproces dat gaande is in covid/long covid.

Bloedplaatjes hebben receptoren voor een groot aantal bacteriële producten – o.a. LPS (lipopolysaccharide)

44/ Zij lieten al voor de pandemie zien dat, wanneer je LPS aan een bloedplaatje toevoegt, dit stolling kan veroorzaken.

Dit betekent dat,als we terugkijken naar de orale microbioom of darmmicrobioom in long covid patiënten,als dit meer in disbalans komt in de loop van de tijd

45/ kan er toegenomen productie van bacteriële producten zijn zoals LPS, die aan een toegenomen stollingsneiging bijdragen.

Het vormen van de microclots kan dus een direct effect zijn van het Spike-eiwit, maar zou ook kunnen komen door bacteriële producten in een dysbiosis

46/ Hetzelfde team van @resiapretorius hebben eerder vergelijkbare microclots gevonden in patiënten met Diabetes 2.

Ze zijn prominenter aanwezig in long covid, maar ook in DM2 aanwezig. Hier lieten ze de bacteriële invloed zien die hier aan bijdraagt.

47/ Het is extra interessant, omdat Su et al hebben aangetoond dat Type 2 diabetes een voorspellende factor is voor het ontwikkelen van long covid.

48/ Als we teruggaan naar dunne vezel /SFN, de verdwenen perifere zenuwen in long covid en me/cvs patiënten, valt op dat dit ook optreedt in patiënten met Diabetes 2.

SFN is geassocieerd met endotheeldysfunctie, ook in DM2.

49/ Als je stollingsproblemen hebt en endotheeldysfunctie in een long covid patiënt, kan dit mogelijk problemen veroorzaken in de doorbloeding en oxygenatie van perifere zenuwen (vasa nervorum – bloedvaten die de zenuwen voeden).

Als het bloed hier niet kan komen

50/ , sterven de zenuwen.

We zijn nu bezig om ook dit specifiek te gaan onderzoeken, de bloedvaten rondom de zenuwen en we kunnen hier zelfs de microclots gaan identificeren.

51/ Er kan hierdoor een hypoxische (zuurstofarme) omgeving ontstaan, die bovendien de voorkeur heeft voor vele (herpes)virussen en bacteriën en zodoende ook geschikt worden om als reservoir te dienen.

52/ Een ander aspect waarvan we denken dat het van belang is in long covid en me/cvs is de disregulatie van de nervus Vagus impulsen naar de hersenstam.

We weten dat veel pts centrale symptomen hebben:
– Koorts/malaise/keelpijn
– Post-exertionele malaise
– Autonome dysfunctie

53/ De Nervus Vagus is een belangrijke zenuw die elke orgaan in het lichaam innerveert.

In elk van deze locaties heeft de NV chemoreceptoren waarmee het ontsteking kan waarnemen.

Deze ontsteking/inflammatie kan het gevolg zijn van een viraal reservoir, microbioom dysbalans of…

54/ reactivatie van een virus. Als deze processen zullen inflammatie veroorzaken die door de n.X worden waargenomen – en als dit gebeurt kan de n.X dit signaal doorgeven aan de hersenstam.

55/ Dit is een gebied waar meerdere nuclei zich nabij elkaar bevinden die verantwoordelijk zijn voor:

– Koorts/misselijkheid (NTS, AP)
– Inflammatory pain signalling (DRt)
– Autonome functies (DMV, NAmb)

56/ Signalering van de n.X activeert microglia die op hun beurt weer neuronen aan het werk zetten.

57/

“When the dorsal brainstem is activated by pro-inflammatory signalling from the Vagus nerve, these structures involved in sickness, pain and autonomous function can become overly responsive, potentially leading to sickness, pain, nausea and autonomic symptoms”

58/ Hoe werkt dit in een #longcovid patiënt?

Meerdere scenario’s mogelijk die allen leiden tot n.X pro-inflammatoire signalling : virusreservoir in darm of long, EBV reactivatie, microbioom dysbiose

59/ Key takeaway: geen twee #longcovid patiënten hoeven hetzelfde patroon te hebben, zoals sars-covid-2 reservoir op 1 plek; verschillende factoren kunnen bij verschillende patiënten spelen en leiden tot hetzelfde effect.

60/ Hoe bestuderen we dit? Dit team gebruikt een 7 Tesla MRI om zeer gedetailleerde scans te maken om bloedvaten, bloeddoorstroming, liquorflow en nervus Vagus functie live te kunnen beoordelen.

61/ In een andere studie kijkt vanElzakker naar neuroinflammatie bij ME/CVS, Long Covid en gezonde mensen mbv PBR-28 om microglia-activatie aan te tonen.

Dit is een heatmap met PBR-28 opname ttv microglia-activatie.

62/ Directe infectie van de n Vagus door SARS-CoV-2 is al aangetoond in een Duitse studie. Het lijkt ook onwaarschijnlijk dat een neurotroop virus een van de belangrijkste zenuwen in het lichaam zou sparen.

63/
In een Japanse studie uit 2004 waar ze muizen infecteerden met influenza hebben ze zelfs het influenzavirus kunnen traceren vanuit de long, in de nervus Vagus naar de hersenstam.

64/ Voor het laatste deel en Q&A, kijk vooral de hele presentatie:

65/

“Do not buy the narrative that this is a mysterious disease – there are many concrete things that we’re finding and studying. It is not mysterious. There is lots to go on.”

– Amy Proal

Oorspronkelijk getweet door Tjalco (@tjalcovrv) op mei 11, 2022.

Advertentie
%d bloggers liken dit: